L’asse intestino-cuore: il ruolo del microbiota sulla salute cardiovascolare

Prof. Amedeo Amedei

Professore Ordinario, Scienze tecniche di medicina di laboratorio, Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Università degli Studi di Firenze

Abstract

Il microbiota intestinale è un mediatore dinamico attraverso cui dieta, stile di vita e metabolismo possono influenzare la salute cardiovascolare. Metaboliti microbici, integrità della barriera intestinale e meccanismi immunitari collegano infatti l’ecosistema intestinale a infiammazione, funzione endoteliale, pressione arteriosa e rimodellamento cardiaco: una rete oggi definita asse intestino-cuore. Le associazioni descritte nell’aterosclerosi, nella sindrome coronarica acuta, nell’ipertensione, nella fibrillazione atriale e nello scompenso non dimostrano tuttavia, da sole, un rapporto causale. Nella pratica clinica non è quindi giustificato considerare il microbiota un fattore di rischio autonomo, né ricorrere di routine a test microbiomici o a integratori specifici. Il suo valore consiste soprattutto nel chiarire il fondamento biologico degli interventi già raccomandati: una dieta mediterranea ricca di fibre, attività fisica, controllo del peso e un uso appropriato dei farmaci. Questo articolo sintetizza i principali meccanismi e le evidenze cliniche, con particolare attenzione alle ricadute per il medico di medicina generale (MMG).

Parole chiave: microbiota intestinale; asse intestino-cuore; prevenzione cardiovascolare; Medicina Generale; infiammazione; dieta mediterranea.

Introduzione

La prevenzione cardiovascolare si fonda sul controllo di ipertensione, dislipidemia, diabete, fumo e obesità. Tuttavia, persone con profili di rischio simili possono mostrare evoluzioni e risposte agli interventi differenti, suggerendo l’esistenza di ulteriori modulatori biologici^1,2. Tra questi, il microbiota intestinale (MI), integrando segnali alimentari, metabolici e immunitari, può contribuire all’eterogeneità del rischio. Il concetto di asse intestino-cuore descrive questa comunicazione bidirezionale, senza sostituire i modelli fisiopatologici consolidati: il MI non è un nuovo fattore di rischio indipendente, ma una possibile interfaccia tra l’ambiente e l’organismo.

Dall’ecosistema intestinale all’asse intestino-cuore

Il MI svolge funzioni metaboliche e immunoregolatorie: fermenta le fibre, produce acidi grassi a corta catena (SCFA), trasforma acidi biliari e triptofano e contribuisce all’integrità della barriera mucosale^3-5. È quindi più utile valutarne la funzione complessiva che ricercare una presunta composizione “ideale”, molto variabile tra individui. Anche la disbiosi va intesa come una perdita di equilibrio funzionale, e non come semplice presenza o assenza di singole specie.

Tre meccanismi sono particolarmente rilevanti. Primo, l’aumentata permeabilità intestinale può favorire il passaggio di lipopolisaccaridi e di altri prodotti microbici, sostenendo un’infiammazione sistemica di basso grado. Secondo, i metaboliti microbici possono avere degli effetti opposti: il TMAO, prodotto dal metabolismo di colina e carnitina, è associato a eventi cardiovascolari, ma risente di dieta, funzione renale e comorbidità e non è ancora un biomarcatore utilizzabile di routine^6,7; gli SCFA, generati dalla fermentazione delle fibre, sostengono l’equilibrio della barriera intestinale e l’omeostasi immunitaria e possono contribuire alla regolazione pressoria^8,9. Terzo, alterazioni di acidi biliari e derivati indolici possono influenzare il metabolismo lipidico, l’immunità e la funzione endoteliale. Il rischio deriva dunque dalla rete dieta-microbiota-metaboliti-ospite, non da un singolo microrganismo o composto.

L’asse intestino-cuore nelle principali patologie cardiovascolari

Le evidenze sull’asse intestino-cuore sono in continua evoluzione. Alterazioni del microbiota e dei suoi metaboliti sono state associate a diverse patologie cardiovascolari, ma il passaggio dall’associazione alla causalità – e da questa all’applicazione clinica – non è ancora compiuto.

Ma come si traduce questo complesso intreccio nelle diverse patologie cardiovascolari? Il possibile coinvolgimento dell’asse intestino-cuore emerge in diversi contesti clinici, dall’aterosclerosi e dalle sindromi coronariche acute all’ipertensione arteriosa, alla fibrillazione atriale e allo scompenso cardiaco.

Aterosclerosi

Nell’aterosclerosi sono state descritte alterazioni del metagenoma intestinale e di vie implicate nel metabolismo lipidico e nella risposta infiammatoria¹⁰. La perdita di integrità della barriera può favorire endotossiemia metabolica e attivazione dell’immunità innata; parallelamente, il metabolismo microbico di colina e carnitina può aumentare il TMAO e promuovere, in modelli sperimentali, la formazione di cellule schiumose e la reattività piastrinica¹¹. Questi dati rendono plausibile un ruolo modulatore del MI, ma non consentono di distinguere sempre causa ed effetto, né di definire un profilo microbico discriminante.

Sindrome coronarica acuta e infarto miocardico

Nelle sindromi coronariche acute sono state osservate associazioni tra profili del microbiota orale o intestinale, intensità dell’infiammazione e concentrazioni di TMAO^12,13. L’evento ischemico, a sua volta, modifica la perfusione intestinale, la risposta neuroendocrina, la dieta e le terapie, influenzando rapidamente l’ecosistema microbico. Questa bidirezionalità limita l’interpretazione causale degli studi trasversali. Al momento i dati hanno soprattutto valore fisiopatologico e prognostico esplorativo, ma non supportano test microbiomici nella gestione dell’infarto.

Ipertensione arteriosa

Studi sperimentali collegano l’ipertensione a una ridotta produzione di SCFA, alterazioni della barriera e attivazione immunitaria. Diete ricche di fibre o supplementazione con acetato e propionato riducono il danno ipertensivo in modelli animali, attraverso recettori sensibili agli SCFA e modulazione di rene, vascolarizzazione e sistema immunitario^14,15. Nell’uomo, tuttavia, campioni piccoli, eterogeneità metodologica e interferenza dei farmaci impediscono di attribuire al MI un reale ruolo causale o di indicare dei probiotici specifici. Il messaggio clinico resta coerente con le linee guida: riduzione del sale, controllo del peso, attività fisica e alimentazione vegetale ricca di fibre.

Fibrillazione atriale

Nei pazienti con fibrillazione atriale sono state riportate differenze nella composizione microbica e nel metaboloma, talvolta correlate alla durata dell’aritmia^16,17. I meccanismi ipotizzati comprendono infiammazione sistemica, stress ossidativo e rimodellamento atriale. Età, obesità, scompenso, dieta e politerapia rappresentano però importanti confondenti. Mancano studi prospettici e interventistici capaci di dimostrare che modificare il MI riduca recidive o complicanze; la prevenzione deve quindi concentrarsi sui fattori modificabili già riconosciuti.

Scompenso cardiaco

Nello scompenso la congestione venosa e la ridotta perfusione possono compromettere la barriera e l’assorbimento intestinali, favorendo traslocazione microbica e infiammazione; quest’ultima può a sua volta contribuire alla progressione della disfunzione cardiaca^18,19. Il modello è quindi quello di un circolo vizioso più che di una causalità unidirezionale. TMAO elevato è stato associato a una prognosi peggiore, ma risente fortemente dalla funzione renale e dalla gravità clinica. Nessun intervento diretto sul microbiota ha oggi delle evidenze sufficienti per entrare nella terapia standard.

Ricadute pratiche per il medico di medicina generale

L’asse intestino-cuore rafforza, più che modificare, la prevenzione cardiovascolare. Il MMG può tradurre le evidenze in quattro indicazioni:

• promuovere un modello mediterraneo ricco di verdura, frutta, legumi, cereali integrali e frutta secca, limitando i prodotti ultraprocessati. Le fibre alimentano infatti la produzione di SCFA e la varietà delle fonti vegetali sostiene la resilienza microbica^20,21. L’effetto dipende dal profilo dietetico complessivo, non da singoli “superfood”;
• integrare alimentazione, attività fisica, sonno e controllo del peso in un percorso realistico e continuativo. Il MI risponde rapidamente alle abitudini, ma la stabilità dei benefici richiede una buona aderenza;
• evitare le sovradiagnosi. I test commerciali del microbiota non dispongono di intervalli di normalità, standard analitici o soglie decisionali validate per stimare il rischio cardiovascolare, ma possono dare un supporto nell’inquadrare il caso clinico. Non dovrebbero quindi modificare le prescrizioni o la stratificazione del rischio. Analogamente, probiotici, prebiotici e trapianto di microbiota non sono terapie cardiovascolari di routine, ma molto promettenti;
• considerare la relazione bidirezionale tra i farmaci e il microbiota. Antibiotici, inibitori di pompa protonica e altre terapie possono alterare l’ecosistema intestinale, mentre il MI può contribuire alla variabilità della risposta farmacologica. Ciò non giustifica modifiche terapeutiche basate su test non validati, ma richiama all’appropriatezza prescrittiva e alla revisione periodica della politerapia. La farmacomicrobiomica e le tecnologie multi-omiche potranno in futuro migliorare la stratificazione e la personalizzazione, purché i segnali osservazionali siano confermati in coorti prospettiche e trial clinici.

Conclusioni

Il MI è un modulatore plausibile dell’infiammazione, del metabolismo e della funzione vascolare nelle principali malattie cardiovascolari, ma le prove disponibili non ne consentono ancora l’uso come biomarcatore o come bersaglio terapeutico autonomo. La sua utilità attuale è soprattutto concettuale e preventiva: rende più comprensibili gli effetti sistemici dello stile di vita e sostiene un approccio integrato, senza anticipare applicazioni non validate. Per avere un supporto nel definire meglio lo stato clinico del paziente è comunque rilevante affidarsi a esperti e non improvvisare test di valutazione del MI. Per il MMG, la strategia più solida resta favorire abitudini capaci di proteggere contemporaneamente l’ecosistema intestinale e la salute cardiovascolare.

Bibliografia

1. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021;42:3227-3337. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484
2. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2019;140:e596-e646. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000678
3. Lynch SV, Pedersen O. The human intestinal microbiome in health and disease. N Engl J Med 2016;375:2369-2379. https://doi.org/10.1056/NEJMra1600266
4. Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat Rev Microbiol 2021;19:55-71. https://doi.org/10.1038/s41579-020-0433-9
5. de Vos WM, Tilg H, Van Hul M, et al. Gut microbiome and health: mechanistic insights. Gut 2022;71:1020-1032. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326789
6. Tang WHW, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368:1575-1584. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1109400
7. Witkowski M, Weeks TL, Hazen SL. Gut microbiota and cardiovascular disease. Circ Res 2020;127:553-570. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.316242
8. Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, et al. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 2016;165:1332-1345. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.041
9. Pluznick JL. Microbial short-chain fatty acids and blood pressure regulation. Curr Hypertens Rep 2017;19:25. https://doi.org/10.1007/s11906-017-0722-5
10. Karlsson FH, Fåk F, Nookaew I, et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat Commun 2012;3:1245. https://doi.org/10.1038/ncomms2266
11. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine , a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med 2013;19:576-585. https://doi.org/10.1038/nm.3145
12. Hernández-Ruiz P, Amezcua-Guerra LM, López-Vidal Y, et al. Comparative characterization of inflammatory profile and oral microbiome according to an inflammation-based risk score in ST-segment elevation myocardial infarction. Front Cell Infect Microbiol 2023;13:1095380. https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1095380
13. Hernández-Ruiz P, Escalona Montaño AR, Amezcua-Guerra LM, et al. Potential association of the oral microbiome with trimethylamine N-oxide quantification in Mexican patients with myocardial infarction. Mediators Inflamm 2024;2024:3985731. https://doi.org/10.1155/2024/3985731
14. Marques FZ, Nelson E, Chu PY, et al. High-fiber diet and acetate supplementation change the gut microbiota and prevent the development of hypertension and heart failure in hypertensive mice. Circulation 2017;135:964-977. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024545
15. Bartolomaeus H, Balogh A, Yakoub M, et al. Short-chain fatty acid propionate protects from hypertensive cardiovascular damage. Circulation 2019;139:1407-1421. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036652
16. Zuo K, Li J, Wang P, et al. Duration of persistent atrial fibrillation is associated with alterations of human gut microbiota and metabolic phenotypes. mSystems 2019;4:e00422-19. https://doi.org/10.1128/mSystems.00422-19
17. Liu X, Zou F, Pan Y, et al. Gut microbiota and atrial fibrillation. Front Cardiovasc Med. 2022;9:879163.
18. Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol 2019;16:137-154. https://doi.org/10.1038/s41569-018-0108-7
19. Pasini E, Aquilani R, Testa C, et al. Pathogenic gut flora in patients with chronic heart failure. JACC Heart Fail 2016;4:220-227. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2015.10.009
20. De Filippis F, Pellegrini N, Vannini L, et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut 2016;65:1812-1821. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309957
21. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med 2018;378:e34. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1800389