L’APDS, una rara forma di IEI (Inborn errors of immunity): il ruolo del pediatra

5Claudio Pignata¹ , Federico Le Piane²

¹ Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università degli Studi di Napoli “Federico II”, Napoli, Italia; ² Dipartimento Scientifico, Planning Congressi Srl, Bologna, Italia

Che cosa sono le IEI (Inborn errors of immunity)?

Gli errori congeniti dell’immunità (Inborn Errors of Immunity, IEI), già denominati Immunodeficienze primitive (Primary immunodeficiencies, PID), sono un gruppo eterogeneo di patologie dovute a mutazioni monogeniche della linea germinale, con delle implicazioni nella difesa verso gli agenti patogeni e nei processi di immunoregolazione. Tali disordini, attribuibili ad una mancata o eccessiva funzione di una proteina, sono caratterizzati clinicamente da una combinazione variabile di infezioni gravi e ricorrenti, autoimmunità, linfoproliferazione e, in alcuni casi gravi, sono complicati da tumori.

Ad oggi sono stati identificati più di 485 geni possibilmente responsabili di IEI, con una prevalenza mondiale compresa tra 1:1000 e 5:1000 individui.

A tal proposito, è fondamentale ricordare come per gli errori congeniti dell’immunità, specialmente a causa dell’elevata eterogeneità del fenotipo clinico presentato da questi pazienti, vi sia un elevatissimo tasso di mancata diagnosi e/o di diagnosi errata. Spesso, infatti, per via dell’elevato tasso di infezioni, il primo medico specialista che incontra il paziente è infettivologo e solo dopo molto tempo questo va in visita da un immunologo e viene dunque sottoposto a uno screening immunologico e genetico.

Ad ogni modo, negli ultimi anni, il numero di IEI a causa genetica nota è aumentato in modo esponenziale, soprattutto grazie alla diffusione sempre più capillare della Next Generation Sequencing (NGS).

Quando sospettare una IEI?

Come riportato da “Le Immunodeficienze nell’ambulatorio del pediatra” (2° edizione 2023), la diagnosi precoce dei difetti congeniti dell’immunità (IEI) continua a rappresentare una grande sfida per il pediatra. Il ritardo diagnostico è infatti ancora molto elevato anche per le forme di IEI più convenzionali.

Oggi la sempre più precisa e dettagliata caratterizzazione fenotipica delle IEI ha permesso di superare almeno in parte i segnali d’allarme della JMF. I 10 Warning signs della JMF, infatti, sebbene ben dettagliati, non tengono conto dei sintomi non infettivi delle IEI.

Nello specifico, i campanelli di allarme della JMF vanno integrati prendendo in considerazione i segni e i sintomi ascrivibili a condizioni autoimmuni, quali: linfoproliferazione benigna, neoplasie, quadri di allergia grave, reazioni autoinfiammatorie. A tale fenomenologia clinica è spesso associato un alterato pattern immunologico, riscontrabile attraverso degli esami di laboratorio, come un’alterata conta leucocitaria e/o degli alterati valori delle immunoglobuline (Iper/Ipo IgM, Iper/Ipo IgA, Iper/Ipo IgG).

Risulta fondamentale una scrupolosa raccolta della storia clinica del bambino e della sua famiglia per orientare il medico – e nello specifico il pediatra – in direzione del sospetto corretto.

Al fine di aumentare la capacità di ridurre il tasso di sotto diagnosi delle IEI, risulta fondamentale stabilire due livelli di awarness: il primo diretto ai pediatri di libera scelta, allo scopo di aumentare l’attenzione nei confronti dei campanelli d’allarme tipici delle IEI e descritti sopra; il secondo diretto a coinvolgere i centri di secondo livello, responsabili dei processi diagnostici avanzati, necessari per fare diagnosi di IEI.

Che cos’è l’APDS?

L’APDS (Activated phosphoinositide 3-kinase [PI3Kδ] Syndrome) è una rara forma di IEI descritta per la prima volta nel 2013. A causa della recente caratterizzazione e del fenotipo estremamente eterogeneo non è ancora nota la reale incidenza di questa patologia. Gli ultimi dati, riportati sul registro ESID (European Society for Immunodeficiencies), parlano di 170 pazienti presenti in Europa: di questi, 23 sono quelli presenti in Italia.

L’APDS è caratterizzata da un fenotipo clinico estremamente eterogeneo, tuttavia alcuni sintomi sono prevalenti e la loro identificazione e caratterizzazione sono particolarmente rilevanti per fare la diagnosi.

Tra i sintomi più frequenti è possibile segnalare: infezioni croniche e persistenti (specie del tratto sino-polmonare), linfoproliferazione benigna, malattie autoimmuni (in particolar modo citopenia) e linfoma.

Tali segni clinici sono, nella maggioranza dei casi, accompagnati da un alterato pattern immunologico. Particolarmente indicativi della presenza della patologia sono le seguenti caratteristiche del sistema immunitario, riscontrabili in laboratorio: incrementati livelli sierici di IgM, ridotti livelli di IgG e IgA, oltre che un’alterata risposta ai vaccini indipendenti dall’azione del comparto T.

Come detto, si tratta di una patologia particolarmente complessa da diagnosticare. Sebbene i sintomi clinici e le caratteristiche immunologiche descritte sopra possano essere indicativi, la conferma diagnostica si ha solo con un test genetico. Benché si tratti di una patologia genetica, in alcuni casi documentati questa insorge de novo in bambini con genitori sani. In letteratura sono anche riportati (pochi) soggetti “portatori sani”, ovvero soggetti in cui, a seguito per esempio della malattia del figlio, viene riscontrata la presenza di mutazione ma nei quali non sussistono reali sintomi clinici. La grande variabilità fenotipica rende, inoltre, particolarmente complessa la gestione di questi pazienti da un punto di vista terapeutico, in quanto ad oggi non esistono delle terapie approvate per questa patologia, sebbene alcuni farmaci con azione specifica si trovino in questo momento in fase 3 di sperimentazione clinica.

Perché il pediatra?

Secondo i dati di letteratura, nei casi di IEI i primi sintomi si manifestano già dai primi anni di vita. Nel caso dell’APDS, i dati mostrano come l’età media di prima comparsa dei sintomi sia 1,6 anni.

Proprio per questo motivo è indispensabile diffondere la conoscenza delle patologie da errore congenito dell’immunità tra i pediatri di libera scelta, i quali sono i primi medici che vedono questi pazienti. Solo grazie al precoce ed appropriato sospetto, formulato nell’ambulatorio del pediatra di famiglia, sarà possibile giungere con tempi rapidi ad una giusta diagnosi e quindi ad una migliore prognosi per i pazienti.

Diffondere la conoscenza delle patologie rare è necessario nei confronti di tutta la classe medica, in quanto, come è tristemente noto, uno dei dogmi della medicina è “il medico cerca quello conosce”.

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