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Dermatologia

Candidiasi mucocutanea cronica: quando sospettarla, come diagnosticarla e trattarla

17 Mag 2024
candidiasi

Da Rivista Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica, organo ufficiale SIAIP

 

 

Abstract

La candidiasi mucocutanea cronica (CMC) è una malattia fungina caratterizzata da infezioni persistenti o ricorrenti delle unghie, della pelle, delle mucose orali o genitali, causate principalmente da Candida albicans. Sono stati identificati diversi errori congeniti dell’immunità (IEI) che predispongono allo sviluppo di CMC, classificati in base al meccanismo patogenetico che predispone allo sviluppo dell’infezione fungina. Tale revisione riassume i principali IEI predisponenti la CMC, descrivendone il difetto nel pathway di risposta all’infezione da Candida, le strategie diagnostiche e le più recenti terapie esistenti.

 

Introduzione

Le specie diCandidasono le principali responsabili dello sviluppo nell’uomo di infezioni fungine di diversa gravità1.Candida albicansè un fungo dimorfico, che negli individui sani è considerato un microrganismo commensale non patogenico, componente della normale flora microbica della bocca, del tratto gastrointestinale, genito-urinario e della pelle. Tuttavia, in soggetti con alterazione delle difese immunitarie,Candida albicansda colonizzatore può diventare un patogeno opportunistico, portando allo sviluppo di infezione superficiale e/o invasiva, associata a significativa morbilità e mortalità2.

La candidiasi mucocutanea cronica (CMC) è una patologia causata prevalentemente daCandida albicanse caratterizzata da infezioni ricorrenti o persistenti delle unghie, pelle, cavo orale e/o mucosa genitale3. Il recente miglioramento nelle metodiche di diagnosi genetica ha portato alla luce un numero sempre maggiore di nuovi errori congeniti dell’immunità (IEI) che predispongono allo sviluppo di CMC, espandendo la nostra conoscenza sui meccanismi immunitari di difesa dell’ospite contro le infezioni fungine4.

L’immunità controCandidaconsiste in risposte innate e adattative e comprende diverse molecole che svolgono un ruolo significativo nella risposta antifungina5-7.

Difetti lungo ipathwayattivati dal legame del patogeno fungino con le cellule epiteliali portano allo sviluppo di forme familiari (CANDF) con un fenotipo di CMC come principale caratteristica, oppure a malattie in cui la CMC è parte di uno spettro di sintomi infettivi e comorbidità3.

A ogni modo, tali difetti genetici sono caratterizzati tutti da una alterazione finale delle cellule T helper (Th) 17, essenziali nella difesa contro i patogeni fungini, e possono essere classificati in:

  • difetti nel riconoscimento diCandida;
  • difetti nella produzione o nella via di segnale di IL-17;
  • difetti nello sviluppo o funzione delle cellule Th17.

Altri deficit dell’immunità cellulare, tra cui le immunodeficienze primitive gravi combinate (SCID) e la sindrome di Di George (DGS) completa, possono presentare infezioni muco cutanee e invasive daCandida, tra le diverse infezioni a cui sono predisposti. Tale suscettibilità in questi casi è causata dalla mancanza di subsets cellulari tra cui le cellule Th178.

Alterazioni numeriche e funzionali dei fagociti e del burst ossidativo, che contribuiscono alla clearance delle infezioni fungine, possono predisporre a infezioni locali e sistemiche, come nel caso delle forme di neutropenia congenita, della malattia granulomatosa cronica (CGD) o del deficit di adesione leucocitaria di tipo 1 (LAD1)9.

Questo lavoro riassume i principali IEI predisponenti la CMC (Tab. I), descrivendone il meccanismo difettivo alla base dello sviluppo di infezione daCandida, le strategie diagnostiche e le più recenti terapie in uso, per fornire un supporto nella comprensione e nella gestione di queste patologie.

 

 

Difetti di riconoscimento di Candida

CANDF1 e 3

Questi due tipi di candidiasi familiare coinvolgono tipicamente solo le unghie delle mani e dei piedi. L’eziologia del tipo 1 non è stata indentificata mentre la forma 3 è in genere associata a un deficit quantitativo della molecola di adesione intracellulare 1 (ICAM-1) 10.

 

Deficit della dectina-1 (CANDF4)

Mutazioni omozigoti del gene CLEC7A (DECTIN1) causano il deficit del recettore Dectina-1, che media il legame con il beta-glicano della parete cellulare fungina, portando al possibile sviluppo di candidiasi vulvo-vaginale ricorrente e onicomicosi. In soggetti con tale mutazione è stato descritto un deficit di risposta T cellulare allo stimolo con Candida albicans, e della produzione di citochine infiammatorie. Gli eterozigoti possono presentare un fenotipo lieve di malattia 11.

 

Deficit di CARD9 (CANDF2)

CARD9 è una molecola chiave nella via di segnale a valle della dectina-1 e 2, due recettori che riconoscono le componenti della parete cellulare fungina. Mutazioni autosomiche recessive (AR) nel gene CARD9 portano a difetti nella differenziazione di Th17 e nel reclutamento dei neutrofili nella sede di infezione, alterandone quindi la capacità di killing 12,13. Pazienti con deficit di CARD9 sono caratterizzati da una specifica suscettibilità fungina, in particolare da Candida, che coinvolge sia i tessuti muco cutanei ma anche i tessuti profondi, con particolare predilezione per il sistema nervoso centrale, causando meningoencefalite (descritta anche come unica manifestazione clinica), l’osso e l’intestino, senza presentare altre manifestazioni infettive e non infettive 14,15. Inoltre questi pazienti possono sviluppare dermatofitosi profonda fino a disseminazione d’organo e aspergillosi invasiva, localizzata prevalentemente a livello extra polmonare 16,17.

Nella maggior parte dei pazienti si riscontrano elevati livelli di eosinofili e/o di immunoglobuline (Ig) E.

 

Difetti nella produzione o nella via di segnale di IL-17

Mutazioni AR nei geni che codificano per IL-17RA, IL-17RC, ACT1 e RORC, e mutazioni autosomico dominanti (AD) nei geni per IL-17F sono causa di disfunzione Th17 in un piccolo gruppo di pazienti con CMC.

Le cellule Th17 sono infatti caratterizzate dalla produzione di IL-17A e F il cui segnale, attraverso l’eterodimero IL-17RA/RC, stimola la formazione a valle del complesso ACT1-TRAF6 che porta all’attivazione di NF-kB, promuovendo quindi l’immunità antifungina muco cutanea 18.

 

Deficit di IL-17RA (CANDF5), IL-17F (CANDF6), ACT1 (CANDF8) e IL-17RC (CANDF9)

Mutazioni di IL-17F e IL-17RC sono state riscontrate in casi di CMC isolata che può insorgere nei primi anni di vita, in assenza di rischio per altre patologie infettive né comorbidità autoimmuni, endocrine o metaboliche 19,20.

Al contrario, soggetti con mutazione di IL17RA e ACT1 presentano anche una predisposizione a infezioni stafilococciche quali dermatiti e blefariti, che insorgono successivamente alle infezioni da Candida, e maggior suscettibilità anche a infezioni respiratorie, ma non sono stati riportati casi di endocrinopatia autoimmune o altre complicanze 21,22.

 

 

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