Update per il Pediatra
Allergie

Update sugli antistaminici in pediatria: focus sulla rupatadina

6 Mag 2022

Da Rivista Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica, organo ufficiale SIAIP

 

Cristiana Indolfi, Giulio Dinardo, Angela Klain, Marcella Contieri, Fabio Decimo, Michele Miraglia del Giudice

Dipartimento della Donna del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”

 

Introduzione

Nelle ultime due decadi un progressivo incremento nell’incidenza di malattie allergiche è stato osservato in età pediatrica, soprattutto nelle aree particolarmente industrializzate. Diversi fattori possono essere considerati alla base di tale incremento, tra questi un ruolo determinante è probabilmente svolto dall’aumento di esposizione a inquinanti e allergeni 1. 

La reazione allergica è classicamente suddivisibile in due fasi. La fase iniziale della reazione allergica che si verifica in genere entro pochi minuti o addirittura secondi dall’esposizione all’allergene ed è anche comunemente indicata come reazione allergica immediata o reazione allergica di tipo I. Si verifica quando il bambino è nuovamente esposto a un allergene dal quale era stato precedentemente sensibilizzato. Entro pochi minuti dalla re-esposizione all’allergene si ha il legame dell’antigene con gli anticorpi IgE presenti sui mastociti e sui basofili con successiva degranulazione e rilascio di mediatori preformati (istamina, proteasi). Vengono anche rilasciati altri mediatori preformati quali bradichinine, fattori chemiotattici, cisteinil-leucotrieni, citochine (interleuchina 4, 5 e 6), GM-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi), fattore attivante le piastrine (PAF), prostaglandine D2 e TNF (fattore di necrosi tumorale) alfa. Nella rinite allergica questi mediatori determinano prurito nasale, rinorrea e starnutazione.

La fase tardiva della reazione allergica si sviluppa in genere in 8-12 ore ed è caratterizzata dal rilascio dei mediatori menzionati, in particolare istamina, PAF (fattore attivante le piastrine), TNF, leucotriene C4 (LTC4) e prostaglandina D2 (PGD2) che stimolano l’espressione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali con conseguente migrazione nei tessuti di cellule infiammatorie (basofili, CD4-T linfociti, eosinofili e monociti). Tale afflusso cellulare alimenta il processo infiammatorio e contribuisce all’ulteriore rilascio di mediatori infiammatori, edema locale e danno tissutale. Nelle riniti allergiche, l’infiammazione eosinofilica determina la conseguente congestione e ostruzione nasale3. (Fig. 1) In particolare, il PAF è un mediatore lipidico prodotto dalla maggior parte delle cellule infiammatorie dopo attivazione immunologica ed è direttamente coinvolto in reazioni infiammatorie e allergiche. Sebbene gli antagonisti H1 siano generalmente inattivi nel bloccare l’effetto del PAF, la rupatadina ha mostrato una doppia attività, anti-H1 e anti-PAF, che può essere rilevante nel trattare l’ infiammazione delle vie aeree superiori mediate da PAF 4.

 

Figura 1. Una rappresentazione schematica della reazione allergica (da Mullol et al., 2008, mod.) 3. A schematic representation of the allergic reaction (da Mullol et al., 2008, mod.) 3.

 

La rinite allergica

La rinite allergica (AR) è poco frequente nei primi 2 anni di vita. Infatti sono generalmente necessarie almeno due stagioni di esposizione agli allergeni ambientali prima che la rinite allergica si manifesti. è stato dimostrato che la percentuale di nuovi casi di rinite allergica stagionale si incrementa tra i 3 e i 12 anni, con una percentuale costante di circa il 2% per anno 5,6. Una storia familiare positiva (padre o madre con rinite allergica) rappresenta il miglior predittore di AR nel paziente 7. Una valutazione sistematica del processo di sensibilizzazione in bambini affetti da allergie al polline, attraverso un’analisi di campioni di sangue sequenziali per anticorpi IgE specifici verso le graminacee e il polline di betulla, ha dimostrato che la sensibilizzazione allergica precede di diversi anni l’inizio dei sintomi. Una volta che la sensibilizzazione al polline si è stabilita, la probabilità che nei successivi 3 anni si diventi sintomatici è molto elevata (odds ratio 13,6). Pertanto l’individuazione di una sensibilizzazione allergica preclinica può predire l’inizio della fase sintomatica 8.

La RA si stima che colpisca circa 400 milioni di persone nel mondo. Di essi circa l’80% presentano sintomi prima dei 20 anni con una maggiore frequenza nei maschi rispetto alle femmine 9. Già nel 2006 il progetto ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) aveva riportato una prevalenza di AR con interessamento anche oculare (rino-congiuntiviti) in circa il 6-10% di bambini all’età di 6-7 anni in Europa e in circa il 7-16% della stessa età in America latina 9.

I farmaci antistaminici giocano un ruolo importante nel trattamento delle rino-congiuntiviti allergiche poiché questa malattia rappresenta l’espressione di una reazione infiammatoria locale di una malattia sistemica 10,11. In rapporto a tale considerazione l’uso di molecole con un’efficace attività antistaminica accompagnata da una più completa azione antinfiammatoria è sicuramente auspicabile nell’ottica non solo di risolvere le manifestazioni cliniche, ma anche agire sul substrato infiammatorio che sostiene la persistenza e la progressione della malattia 12. Il trattamento dei bambini con rino-congiuntivite allergica include antistaminici-H1 e corticosteroidi endonasali. Gli antistaminici di prima generazione, a causa della loro elevata liposolubilità, attraversano la barriera ematoencefalica e sono associati a sedazione, rallentamento psico-motorio e riduzione della performance scolastica. Pertanto attualmente gli antistaminici H1 di seconda generazione sono considerati il trattamento di prima scelta nei bambini affetti da rino-congiuntiviti allergiche lievi o moderate stagionali o perenni. 

 

L’orticaria 

L’orticaria è caratterizzata dalla comparsa improvvisa di pomfi, associati a prurito e a volte a bruciore. Nel 40% dei casi si accompagna a angioedema. I pomfi possono essere localizzati o generalizzati e scompaiono entro le 24 ore senza reliquati. Si definisce orticaria acuta se le lesioni scompaiono entro le 6 settimane, cronica se persiste oltre le 6 settimane. L’orticaria è considerata un gruppo eterogeneo di condizioni e ancora oggi non vi sono specifiche linee guida pediatriche per il trattamento. Le raccomandazioni riguardanti la classificazione, la diagnosi e il trattamento sono estrapolate da quelle dell’adulto. Anche i dati epidemiologici riguardanti l’orticaria in età pediatrica sono scarsi. L’incidenza di tutte le forme di orticaria è stata stimata in circa il 4,4% in Germania e in 5,4% in Danimarca 13. In Italia l’orticaria acuta presenta una prevalenza superiore al 10%. Per quanto riguarda l’orticaria cronica uno studio italiano ha dimostrato una incidenza annuale, in bambini di età compresa tra 0 e 14 anni, che va dallo 0,6 al 2,1/1.000 bambini1 4. I concetti chiave nel trattamento dell’orticaria in età pediatrica riguardano l’eliminazione di possibili fattori scatenanti, anche se nel 30-70% dei casi la causa resta ignota, e l’uso di antistaminici anti-H1 di seconda generazione. Gli antistaminici anti-H1 sono degli agonisti inversi, spostano l’equilibrio del recettore dalla forma attiva a quella inattiva, antagonizzando gli effetti dell’istamina e riducendo così la sintesi di citochine pro-infiammatorie, molecole di adesione cellulare e fattori chemiotattici con conseguente riduzione della sintomatologia clinica. L’utilizzo degli antistaminici di seconda generazione costituisce la sola opzione terapeutica prevista dalle attuali linee guida. Talvolta è necessario un trattamento individualizzato in rapporto alla marcata variabilità della malattia. Infatti è previsto, nel caso di persistenza di sintomatologia clinica dopo 2-4 settimane di trattamento, un aumento del dosaggio degli antistaminici di seconda generazione fino a 4 volte la dose standard consigliata 15.

 

Focus sulla rupatadina

La rupatadina è un antistaminico di seconda generazione. Strutturalmente è costituito da 2 gruppi chimici: un gruppo piperidinilico responsabile dell’attività antistaminica e un gruppo lutidinilico responsabile dell’attività anti-PAF (Fig. 2). L’istamina e il PAF sono infatti due importanti mediatori nella cascata allergica con un’attività pro-infiammatoria sinergica e cross-reagente 16. Il PAF incrementa la permeabilità vascolare contribuendo all’insorgere della rinorrea e della congestione nasale. Inoltre esercita una marcata attività chemiotattica promuovendo la fase tardiva della risposta allergica con un incremento dell’attività degli eosinofili. Per queste proprietà la rupatadina è stata utilizzata con successo nel trattamento a breve e a lungo termine delle allergie respiratorie e dell’orticaria 17,18. Uno studio in vitro ha dimostrato una maggiore efficacia della rupatadina rispetto ad altri antistaminici di seconda generazione nel legarsi ai recettori H1, con una potenza di circa 7 volte superiore alla levocetirizina e di circa 29 volte rispetto alla fexofenadina 3. Un altro studio ha dimostrato come la rupatadina si lega preferenzialmente agli H1 recettori periferici (polmone) rispetto a quelli del sistema nervoso centrale (cervelletto). Nello specifico lo studio ha dimostrato che la rupatadina si lega al 70% dei recettori H1 del polmone e a meno del 10% dei recettori dell’SNC 19. Anche studi in vivo su modelli animali hanno dimostrato una maggiore efficacia della rupatadina rispetto alla loratadina nell’inibizione del broncospasmo 20. Studi su volontari sani hanno evidenziato il 70-90% di inibizione del pomfo cutaneo dopo singola e multiple dosi di rupatadina confermando rapidità e persistenza dell’azione del farmaco 21,22. 

L’attività anti-PAF è stata dimostrata in un test funzionale in vitro in cui la rupatadina avrebbe mostrato una potenza di 160 volte superiore alla loratadina e di circa 500 volte superiore al ketotifene nell’inibire l’aggregazione piastrinica PAF-indotta 3,20. L’attività anti PAF è stata anche dimostrata in studi in vivo in diversi modelli sperimentali animali con una maggiore inibizione del broncospasmo rispetto alla loratadina 20. Un recente studio, condotto su volontari sani, ha dimostrato l’efficacia di una singola dose di rupatadina da 40 mg nell’inibire le reazioni cutanee istamina e PAF indotte e anche l’aggregazione piastrinica 23.

Inoltre, la rupatadina esercita una marcata attività antinfiammatoria e antiallergica dimostrata attraverso una inibizione della degranulazione delle mast-cellule, della chemiotassi dei neutrofili e degli eosinofili, della produzione di citochine e delle molecole di adesione (CD11b e CD18) e del TNF-α 3.

 

Figura 2. Struttura chimica della rupatadina fumarato. Chemical structure of rupatadine fumarate.

 

La rupatadina in età pediatrica

Dati specifici di farmacocinetica sulla rupatadina nella sua formulazione orale (1 mg/ml) nei bambini sono emersi da due differenti studi effettuati rispettivamente in bambini di 2-5 anni e 6-11 anni affetti da rinite allergica 24. I risultati di questi 2 studi hanno permesso di formulare un modello farmacocinetico con lo scopo di caratterizzare il profilo farmacocinetico nella fascia di età 2-11 e la variabilità interindividuale del farmaco. Non solo ma il modello ottenuto ha anche permesso di stilare una tabella in rapporto ai diversi parametri farmacocinetici per ciascuna fascia di età (2-5 e 6-11 anni). Tali studi hanno dimostrato che la farmacocinetica della rupatadina dipende dal peso corporeo. Una dose di 2,5 mg dovrebbe essere utilizzata nei bambini con peso corporeo compreso tra 10 e 25 kg, mentre una dose di 5 mg può essere usata per bambini con peso maggiore di 25 kg.

 

Efficacia clinica della rupatadina nei bambini con rinite allergica 

Una meta-analisi condotta su 2.500 pazienti ha consolidato l’evidenza clinica dell’efficacia della rupatadina nelle rino-congiuntiviti allergiche sia in adulti che in bambini (livello di evidenza Ia, raccomandazione A) 25. Uno studio osservazionale ha anche permesso nei bambini l’approvazione della nuova formulazione orale (1 mg/ml) 26. Uno studio pediatrico condotto nel 2009 su bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con rinite allergica ha dimostrato una significativa efficacia della rupatadina somministrata in soluzione orale sulla sintomatologia clinica dopo 4 settimane di trattamento. Globalmente l’uso della rupatadina aveva determinato rispetto ai valori basali una riduzione del 67% dello score totale T5SS (congestione, starnutazione, rinorrea e prurito nasale; prurito bocca, gola e orecchie; prurito edema e occhi arrossati) (p = 0,041) e del 63% dello score sintomatologico nasale T4SS (total nasal symptoms score) (p = 0,02) 24 (Fig. 3) .

Un altro studio pediatrico condotto su bambini di età 2-5 anni con valutazione della media dei valori di T5SS avrebbe dimostrato una riduzione dello score di T5SS sia dopo 14 che 28 giorni di trattamento con rupatadina rispetto ai valori basali 24. 

Uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato in doppio cieco vs placebo ha valutato l’efficacia della rupatadina in soluzione orale (1 mg/ml) in bambini con rinite allergica persistente. Lo studio ha dimostrato, su 360 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni, (180 rupatadina e 180 placebo) una significativa differenza rispetto al placebo con una riduzione di T4SS a 4 (p = 0,018) e 6 (p = 0,048) settimane. Inoltre la rupatadina ha anche mostrato un miglioramento statisticamente significativo della qualità di vita rispetto al placebo 27.

 

Efficacia clinica della rupatadina nei bambini con orticaria

Uno studio multicentrico di fase 3 condotto su bambini di età compresa tra 2-11 anni affetti da orticaria spontanea cronica (CSU) e articolato su 3 gruppi terapeutici (rupatadina vs desloratadina vs placebo) ha dimostrato, a 6 settimane di trattamento, la maggiore efficacia della rupatadina nel ridurre i pomfi, il prurito e nel migliorare la qualità di vita dei pazienti. Una sub-analisi addizionale condotta in due sottogruppi della popolazione in studio ha confermato l’efficacia del diverso dosaggio di rupatadina in rapporto al peso: bambini di peso < 25 kg venivano trattati con 2,5 mg (2,5 ml) di soluzione orale una volta al giorno mentre bambini di peso > 25 kg assumevano 5 mg (5 ml) sempre una volta al giorno 28. 

 

Profilo terapeutico della rupatadina

La rupatadina in soluzione orale è indicata pertanto per il trattamento sintomatico della rinite allergica (inclusa la rinite allergica persistente) e nell’orticaria in bambini di età compresa tra 2 e 11 anni. La posologia varia in rapporto al peso: 2,5 mg (= 2,5 ml) una volta al giorno senza relazione con i pasti nei bambini con peso tra 10 e 25 kg e 5 mg (= 5 ml) se il peso > 25 kg.

Sperimentazioni cliniche con rupatadina in soluzione orale hanno incluso 626 pazienti rilevando un’incidenza di eventi avversi veramente bassa. Ad esempio, l’incidenza di sonnolenza, effetto collaterale molto importante sulla performance scolastica dei bambini, è risultata essere appena dell’1,3%. Tale risultato è in linea con la bassa incidenza di sedazione riportata per gli antistaminici di seconda generazione utilizzati in popolazioni pediatriche 24,29. Un altro recente studio ha valutato la sicurezza della rupatadina 1 mg/ml soluzione orale e il miglioramento dei sintomi di AR in bambini molto piccoli, di età compresa tra 2 e 5 anni 30. Infine, in uno studio clinico multicentrico prospettico di fase 4, condotto su 360 bambini spagnoli con AR trattati con rupatadina, su una coorte di 707 pazienti, sono stati valutati lo score di sintomi nasali (TNSS), la severità della sintomatologia e la qualità di vita. I risultati hanno dimostrato un significativo miglioramento del TNSS (p < 0,001 per ciascun sintomo), una riduzione in severità (lieve 60,6%, moderata 35,8% e severa 3,6% p < 0,0001) e una migliore qualità di vita (p < 0,001) dopo 4 settimane di trattamento 31.

 

Figura 3. Rupatadina soluzione orale pediatrica 1 mg/mL riduce in maniera significativa i sintomi clinici della RA nei bambini.  Rupatadine pediatric oral solution 1 mg/mL significantly reduces the clinical symptoms of RA in children.

 

Conclusioni

In conclusione, l’evoluzione dei farmaci antistaminici ha portato allo sviluppo di prodotti efficaci e più sicuri per il trattamento della rinite allergica e dell’orticaria in età pediatrica con un impatto significativo sulla qualità di vita del bambino e della famiglia. La rupatadina è uno dei prodotti introdotti più di recente in questa classe e ha dimostrato di essere un trattamento efficace e generalmente ben tollerato per la rinite allergica e l’orticaria del bambino. Oltre alla potente azione anti-H1 e anti-PAF ha dimostrato inoltre di possedere effetti antinfiammatori che le consentono probabilmente una maggiore efficacia terapeutica. 

 

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